Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Виропак плюс

(софосбувир/ледипасвир)

 

Состав

действующие вещества: ледипасвир, софосбувир;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира;

вспомогательные вещества: кополивидон, лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства прямого действия.

Код ATХ: J05A X65.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ледипасвир - ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходимый для репликации РНК и сборки вириона ВГС. Поскольку NS5A не имеет ферментативной активности, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвиру в настоящее время невозможно. Исследование in vitro с выборочной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A, как на объект своего влияния. 

Софосбувир - пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5A ВГС, необходимой для репликации вируса.

Софосбувир - это нуклеотидная депо-форма, в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), который может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК и РНК-полимераз человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значение EC50 ледипасвира и софосбувира относительно полноцепочных или химерных репликонов, которые кодируют последовательность NS5A и NS5B в клинических культурах, приведены в таблице 1.

Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40% не влияло на противовирусную активность софосбувира, однако в 12 раз снижало противовирусную активность ледипасвира против репликонов ВГС генотипа 1a.

Таблица 1. Активность ледипасвира и софосбувира против  химерних репликонов

Репликоны генотипа	Активность ледипасвира (EC50, нмоль)	Активность софосбувира (EC50, нмоль)
Стабильные репликоны	Переходные репликоны NS5A, медиана (диапазон) a	Стабильные репликоны	Переходные репликоны NS5B, медиана (диапазон) a
Генотип 1a	0,031	0,018 (0,009-0,085)	40	62 (29-128)
Генотип 1b	0,004	0,006 (0,004-0,007)	110	102 (45-170)
Генотип 2a	21-249	-	50	29 (14-81)
Генотип 2b	16-530 b	-	15 b	-
Генотип 3a	168	-	50	81 (24-181)
Генотип 4a	0,39	-	40	-
Генотип 4d	0,60	-	-	-
Генотип 5a	0,15 b	-	15 b	-
Генотип 6a	1,1 b	-	14 b	-
Генотип 6e	264 b	-	-	-

a Переходные репликоны, которые содержат NS5A или NS5B, выделенные у пациентов.

b Химерные репликоны, несущие гены NS5A с генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовались при изучении ледипасвира, а химерне репликоны, несущие гены NS5B с генотипов 2b, 5a или 6a, использовались при изучении софосбувира.

Резистентность

В культурах клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1a и 1b. Сниженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной NS5A заменой Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в репликонах в составе генотипа 1а возникло замещение Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, которые приводят к > 100- и ≤1000-кратной смене чувствительности к ледипасвиру, есть замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S в генотипе 1b; и заменами, которые приводят к > 1000-кратному изменению, есть M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах 8 генотипов привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2-18 раз, и снижению способности к вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в исследованиях 3 фазы (ION-3, ION-1 и ION-2), показали, что 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности через вирусологический неудачу или преждевременное завершение приема исследуемого препарата, при содержании РНК ВГС> 1000 МЕ/мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после исходного уровня (предельное значение анализа 1%) были получены для 37/37 и 36/37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАС), установленные после исходного уровня в изолятах от 29/37 пациентов (22/29 - генотипа 1a и 7/8 - генотипа 1b), которые не достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО). С 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных к анализу резистентности, в 22 из 29 (76%) пациентов присутствовал один или более ВАС NS5A по координатам K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причем у остальных 7/29 пациентов на момент неудачи не обнаружено ни одного ВАС NS5A. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. С 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных к анализу резистентности, в 7/8 (88%) пациентов присутствовал один или более ВАС NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, причем в 1/8 пациентов на момент неудачи не обнаружено ВАС NS5A . Наиболее распространенным вариантом был Y93H. С 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали ВАС NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n=3 с ледипасвиром/софосбувиром; n=4 с ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвиром /софосбувиром продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых обнаружено ВАС NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20- до по меньшей мере 243 раз (наивысшая изученая доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к пониженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз).

Замещенный фрагмент S282T в NS5B, что определяет резистентность к софосбувиру, не был зарегистрировано ни в одном из изолятов при вирусологической неудаче в исследованиях 3 фазы. Однако замена NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлена у одного пациента  с неудачей через 8 недель лечения ледипасвиром /софосбувиром в исследовании 2 фазы (LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошел повторный курс лечения ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель и достиг УВО после завершения лечения.

В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном использования рибавирина или без него. ВАС NS5A во время рецидива имелись в 5/5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R/H + L31M/V [n=1] и Q30R [n=1], при генотипе 1b: Y93H [n=3]).

В исследовании SOLAR-1 у 13 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром, при одновременном применении рибавирина. ВАС NS5A во время рецидива имелись в 11/13 пациентов (при генотипе 1а: только Q30R [n=2], Y93C [n=1], Y93H/C [n=2], Q30R + H58D [n=1], M28T+Q30H [n=1], при генотипе 1b: Y93H [n=3], Y93H/C [n=1]).

В клинических исследованиях, генотип 2, 3, 4, 5 и 6

ВАС NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, таким образом, данные по ВАС NS5A на момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологический неудача, продуцирование ВАС NS5A (в том числе увеличение количества ВАС, присутствующих на исходном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n=17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только малое количество пациентов прошла оценивания (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у 1 пациента (генотип 4), тогда как ВАС NS5A, присутствующие на исходном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов.

ВАС NS5B замена NS5B S282T возникла при ВГС в 1/17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС в 1/3, 1/1 и 1/1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС на исходном уровне, на результаты лечения

Генотип 1

Проведен анализ для изучения связи между ВАС NS5A на исходном уровне и последствиями лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3 фазы показали, что в 16% пациентов на исходном уровне установлено наличие ВАС NS5A за популяцию или глубокой последовательностью независимо от подтипа. ВАС NS5A на исходном уровне были более выраженными у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях 3 фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувир без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследование ION-2), в 4/4 пациентов с ВАС NS5A на исходном уровне, в которых кратность изменений при применении ледипасвиру составляла ≤100, достигли УВО. В той же группе лечения все пациенты с ВАС NS5A, у которых кратность изменений составляла > 100, рецидив был в 4/13 (31%) по сравнению с 3/95 (3%) у пациентов без ВАС на исходном уровне или ВАС, который содержал кратность изменений ≤100.

После 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n=77), которые проходили терапию, 8/8 пациентов с ВАС NS5A на исходном уровне, которые привели к > 100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, достигли УВО12.

Группа ВАС NS5A, которые привели к > 100-кратному сдвигу и наблюдались у пациентов, были следующими замещениями в генотипе 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких ВАС NS5A на исходном уровне, установленных путем углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой (предельное значение для анализа равна 1%) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувира, не было найдено в последовательности NS5B на исходном уровне у какого-либо пациента в исследованиях 3 фазы, за популяцией или углубленным секвенированием. УВО достигнуто у 24 пациентов (n=20 в случае L159F+C316N; n=1 в случае L159F и n=3 в случае N142T), в которых на исходном уровне имелись варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам NS5B.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1) ни у одного (n=8) с пациентов, у которых на исходном уровне имелись ВАС NS5A, которые приводили к кратности изменений при применении ледипасвира в > 100, не было рецидивов. После проведенного лечения ледипасвиром /софосбувиром с рибавирином в течение 12 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от того, были проведены трансплантации печени) в 3/7 пациентов с ВАС NS5A, которые приводили к > 100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, отмечено рецидив по сравнению с 4/68 пациентами без ВАС на исходном уровне или ВАС, которые приводили к ≤ 100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру.

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

Учитывая ограниченность исследования, влияние исходного уровня ВАС NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не был оценен в полной мере. Никаких значимых различий между результатами лечения в случае присутствия или отсутствия ВАС NS5A на исходном уровне не наблюдалось.

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был в полной мере активным относительно ассоциированного с резистентностью замещения S282T в NS5B, причем все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замещения в NS5A в полной мере подвергались действию софосбувира. Как софосбувир, так и ледипасвир были в полной мере активными в отношении замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например, ненуклеозидных ингибиторов NS5B и протеазных ингибиторов NS3. Замещение NS5A, определявшие резистентность к ледипасвиру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приема ледипасвира/софосбувира ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4,0 часа после введения. Поглощение софосбувира происходило быстро, медиана максимальной концентрации в плазме крови наблюдалась примерно через 1 час после приема. Медиана максимальной концентрации GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов, установлено, что в стационарном состоянии геометрически средняя AUC0-24 ледипасвира (n=2113), софосбувира (n= 542) и GS-331007 (n=2113) составляли 7290, 1320 и 12000 нг•ч/мл соответственно. Cmax ледипасвира, софосбувира и GS-331007 в стационарном состоянии составляли 323, 618 и 707 нг/мл, соответственно. AUC0-24 и Cmax GS-331007 были подобными у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-инфицированных пациентов. По сравнению со здоровыми добровольцами (n=191), в ВГС-инфицированных пациентов AUC0-24 и Cmax ледипасвира были на 24% и 32% ниже, соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвира сохраняла пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние приема пищи

По сравнению с состоянием натощак, разовый прием ледипасвира/софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC0-inf  софосбувира примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на Cmax софосбувира. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвиру не изменялись в присутствии пищи любого типа. Принимать препарат Виропак Плюс можно независимо от приема пищи.

Распределение

Ледипасвир связывается белками плазмы крови человека на > 99,8%. После однократного приема здоровыми добровольцами 90 мг [14C] -ледипасвира соотношение концентрации [14C] -ледипасвира в крови и плазме составило от 0,51 до 0,66.

Софосбувир связывается белками плазмы крови человека примерно на 61-65%, и связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После однократного приема здоровыми добровольцами 400 мг [ 4C] -софосбувира соотношение концентрации [14C] -софосбувира в крови и плазме составляло примерно 0,7.

Метаболизм

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Присутствовал медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После однократного приема [14C] -ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась практически полностью исходным препаратом (> 98%). Неизмененный ледипасвир также является основным соединением, который выделяется с калом.

Софосбувир подлежит интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболита не обнаружено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильной-эфирного компонента, который подвергается преобразованию под действием катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидзвьязуючим белком 1 из гистидиновимы триадами с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилювання является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, с пониженной активностью к ВГС in vitro . В составе ледипасвира /софосбувира GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.

Выведение

После разового приема [14C] -ледипасвира в дозе 90 мг среднее общее выведение [14C] -радиоактивное соединений с калом и мочой составляло 87%, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86%). Неизмененный ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70% введенной дозы, окисленный метаболит М19 составлял 2,2% дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а выделение почками - второстепенным путем (примерно 1%). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема ледипасвира/софосбувира в состоянии натощак составляла 47 часов.

После разового приема [14C] -софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выведение с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, что выводилась с мочой была в форме GS-331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS-331007 после приема ледипасвира/софосбувира составляла 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не является субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1ВЗ. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, в том числе переносчика органических анионов (ОАТ) 1, ОАТЗ или ОСТ2.

Потенциал ледипасвира/софосбувира по влиянию на другие лекарственные препараты in vitro

При концентрациях, которые достигались в условиях клиники, ледипасвир не выступал ингибитором клеточного транспорта в печени, в том числе по OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносчика-екструзора лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГО) 1А1.

Фармакокинетика в особах популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 на основании пола не наблюдалось. AUC и Cmax ледипасвира были соответственно на 77% и 58% выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и экспозицией ледипасвиру не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не имел клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинические исследования ледипасвира/софосбувира включено 235 пациентов (8,6% от общего числа пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при разовом введении ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательным пациентам с острой почечной недостаточностью (рШКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, медиана [диапазон] CrCl 22 [17-29] мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвиру между здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью.

Фармакокинетику софосбувира изучали в ВГС-негативных пациентов с легкой (рШКФ ≥50 и <80 мл/мин /1,73 м2 ), умеренной (рШКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2 ), тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ <30 мл/мин/1,73 м2) и пациентов с ТСНН, что требовало гемодиализа после разового введения софосбувира в дозе 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ> 80 мл/мин/1,73 м2), AUC0-inf софосбувира была на 61%, 107% и 171% выше в случае легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У пациентов с ТСНН, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC0-inf софосбувира была на 28% выше в случае приема софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60% выше в случае приема софосбувир через 1 час после гемодиализа. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с ТСНН, которые принимали софосбувир за 1 час до гемодиализа и через 1 час после него, была минимум в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент вывода составляет примерно 53%. После разового введения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувира. Безопасность и эффективность применения софосбувира пациентам с острой почечной недостаточностью и ТСНН не установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при разовом приеме ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUCinf ) была подобной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема софосбувира в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (класс В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше в случае умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, причем AUC0-24 GS-331007 была на 18% и 9% выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие софосбувир и GS-331007.

Масса тела

Масса тела не демонстрировала значительного влияния на экспозицию софосбувира, согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов детского возраста не установлена ​​(см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Показания

Препарат Виропак Плюс показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика»).

Относительно генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика».

Противопоказания

Гиперчувствительность к активным компонентам или какому-либо вспомогательному веществу.

Совместное применение с розувастатином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Использование с сильными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные препараты, которые являются сильными индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [ Hypericum perforatum ], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременное применение значительно снизит концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Виропак Плюс (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности

Препарат Виропак Плюс не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, которые содержат софосбувир.

Генотип-специфическая активность

Рекомендованы для различных генотипов ВГС схемы лечения приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация с генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакодинамика».

Клинические данные в поддержку применения препарата Виропак Плюс для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. Раздел «Фармакодинамика»). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром /софосбувиром + рибавирином, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирином не исследована. Для всех пациентов с генотипом 3, прошедших курс терапии, а также больных циррозом печени пациентов с генотипом 3, которые не проходили предшествующей терапии, рекомендуется 24-недельный курс консервативного лечения (см. Раздел «Путь введения и дозы»).

Клинические данные в поддержку применения препарата Виропак Плюс для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. Раздел «Фармакодинамика»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

В случае совместного применения Виропак Плюс и амиодарона с другими препаратами, которые замедляют сердечный ритм, или без таких препаратов, зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости. Механизм этого явления не выяснен.

Совместное применение с амиодароном в течение периода клинической разработки софосбувира с противовирусными препаратами прямого действия (ППД) было ограниченным. Такие случаи несут угрозу для жизни, поэтому амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения Виропак Плюс, только при условии, что другие альтернативные антиаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны.

Если одновременное применение амиодарона будет признано необходимым, после назначения препарата Виропак Плюс рекомендуется проводить постоянный мониторинг состояния пациента. Если будет установлено, что пациент входит в группу высокого риска развития брадикардии, необходимо обеспечить непрерывный мониторинг в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, прекративших курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс приема препарата Виропак Плюс.

Все пациенты, которые принимают препарат Виропак Плюс в комбинации с амиодароном или с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без таковых, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Применение пациентам, которые ранее принимали противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-инфекции

У пациентов, у которых лечение ледипасвиром/софосбувиром не дало эффекта, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, которые снижают чувствительность к ледипасвиру (см. Раздел «Фармакодинамика»). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение длительного последующего наблюдения. На сегодняшний день нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A пациентов, у которых эффективность ледипасвира/софосбувира отсутствовала. Аналогично, на сегодня отсутствуют данные, которые бы подтвердили эффективность применения протеиназно ингибиторов NS3/4A пациентам, у которых предыдущий курс терапии с использованием протеиназно ингибиторов NS3/4A оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут быть зависимыми от других классов препарата для устранения ВГС инфекции. Итак, следует рассмотреть возможность продления периода лечения пациентов с неопределенными вариантами дальнейшей терапии.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы Виропак Плюс для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность применения препарата Виропак Плюс пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] <30 мл/мин /1,73 м2 ) или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) с необходимостью проведения гемодиализа не изучена. В случае применения препарата Виропак Плюс с рибавирином пациентам, у которых клиренс креатинина (CrCl) <50 мл/мин, следует также руководствоваться информацией, приведенной в инструкции по медицинскому применению рибавирина (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, которые ожидают трансплантации печени или перенесших трансплантацию печени

Эффективность применения ледипасвира софосбувира пациентам, инфицированным ВГС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и/или тем, кто ожидает трансплантации печени или перенесших трансплантацию печени не изучалась. Лечение препаратом Виропак Плюс нужно проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Использование с умеренными индукторами P-gp

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Виропак Плюс. Одновременное применение таких лекарственных средств не рекомендуется вместе с Виропак Плюс (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что препарат Виропак Плюс приводит к повышению экспозиции тенофовира, особенно в случае одновременного применения с терапией ВИЧ с использованием тенофовира дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистата). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Виропак Плюс и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Виропак Плюс и комбинированных таблеток элвитегравира/кобицистату/эмтрицитабина /тенофовира дизопроксила фумарата в фиксированной дозе или тенофовира дизопроксила фумарата вместе с усиленным протеазно ингибитором ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), необходимо учитывать всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, которые принимают препарат Виропак Плюс вместе с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом или тенофовир дизопроксила фумаратом и усиленным протеиназно ингибитором ВИЧ, необходим контроль за возникновения нежелательных реакций, связанных с действием тенофовира. Рекомендации по мониторингу функции почек изложенные в инструкциях по применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина /тенофовир дизопроксила фумарата или элвитегравира /кобицистатат /эмтрицитабина /тенофовира дизопроксила фумарата.

Применение с редуктазной ингибиторами HMG-CoA

Одновременное применение препарата Виропак Плюс и редуктазной ингибиторов HMG-CoA (статинов) может вызвать существенное повышение концентрации статинов, что приведет к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее инфицирования ВГС / ВГВ (вирус гепатита В)

Информация о применении препарата Виропак Плюс пациентами с коинфикуванням ВГС/ВГВ отсутствует.

Пациенты детского возраста

Препарат Виропак Плюс не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность для такой популяции пациентов не установлены.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Итак, этот лекарственный препарат не следует назначать пациентам с наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозно-галактозной мальабсорбции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку в состав препарата Виропак Плюс входит ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать в случае лечения Виропаком Плюс.

Способность Виропака Плюс влиять на действие других лекарственных средств

Ледипасвир in vitro выступает ингибитором переносчика лекарственных средств P-gp и белка, определяет резистентность к раку молочной железы (BCRP) и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков. Данные in vitro свидетельствуют о том, что ледипасвир может выступать слабым индуктором симбионтов ферментов, например CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. При применении веществ, являющихся субстратами таких ферментов, одновременно с ледипасвиром/софосбувиром их концентрация в плазме крови может снижаться. Ледипасвир in vitro приводило к ингибирования CYP3A4 и UGT1A1 кишечнике. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, а также те, которые метаболизируются этими ферментами, следует назначать с осторожностью и вести постоянный мониторинг.

Способность других препаратов влиять на действие Виропака Плюс

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарственных средств P-gp и BCRP, в отличие от GS-331007.

Препараты, которые являются сильными индукторами P-gp (рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно снизить концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови, с соответствующим снижением терапевтической эффективности ледипасвира/софосбувира, и, таким образом, противопоказано их применение с препаратом Виропак Плюс (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Виропак Плюс. Одновременное применение таких лекарственных средств вместе с препаратом Виропак Плюс не рекомендуется (см. Раздел «Особые меры безопасности»). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-gp и / или BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвира и софосбувира без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови одновременное применение препарата Виропак Плюс с ингибиторами P-gp и / или BCRP не исключено. Клинически значимые виды лекарственного взаимодействия с ледипасвиром / софосбувиром, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны.

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

В случае применения препарата Виропак Плюс с рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированные существенные тератогенные и/или ембриоцидальни эффекты. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения, согласно рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по применению рибавирина.

Беременность

Данные по применению ледипасвиру, софосбувир или препарата Виропак Плюс беременными женщинами отсутствуют или таких данных крайне мало (менее 300 исходов беременности).

В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. В крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода в случае применения ледипасвира или софосбувира. Не было возможности полностью установить границы экспозиции софосбувира у крыс относительно экспозиции у человека по рекомендованной клинической дозы.

Как профилактическое мероприятие рекомендуется избегать применения препарата Виропак Плюс во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, ледипасвир или софосбувир и его метаболиты выводятся в грудное молоко.

Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувир имеющиеся в грудном молоке.

Риск для новорожденных/младенцев не исключен. Соответственно, в течение кормления грудью препарат Виропак Плюс применять не следует.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Виропак Плюс на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали отрицательного влияния ледипасвира или софосбувира на фертильность.

В случае одновременного применения рибавирина и препарата Виропак Плюс накладываются противопоказания относительно назначения рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. Также инструкцию по применению рибавирина).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Виропак Плюс (по независимого применения или в комбинации с рибавирином) не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Однако пациентам следует отметить, что среди пациентов, проходивших лечение ледипасвиром / софосбувиром, утомляемость наблюдалась чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.

Способ применения и дозы

Назначение препарата Виропак Плюс и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

Дозировка

Рекомендуемая доза Виропак Плюс составляет одну таблетку 1 раз в сутки во время еды или независимо от приема пищи (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 2. Рекомендуемая продолжительность лечения Виропаком Плюс и рекомендуемые методы применения сопутствующее предназначенного рибавирина для определенных подгрупп пациентов

Популяция пациентов *	Лечение и длительность
Пациенты с ХГС генотипа 1, 4, 5 или 6
Пациенты без цирроза	Виропак Плюс в течение 12 недель.   Виропак Плюс в течение 8 недель можно рекомендовать для популяции пациентов, инфицированных возбудителем с генотипом 1, которые не проходили лечения (см. Раздел «Фармакологические», исследование ION-3).   Виропак Плюс + рибавирин в течение 12 недель или Виропак Плюс (без рибавирина) в течение 24 недель следует назначать пациентам, которые проходили лечение, с неопределенными путями дальнейшего лечения (см. Раздел «Особые меры безопасности»).
Пациенты с компенсированным циррозом	Виропак Плюс + рибавирин в течение 12 недель или Виропак Плюс (без рибавирина) в течение 24 недель. Виропак Плюс (без рибавирина) в течение 12 недель можно рекомендовать пациентам, которые входят в группу низкого риска клинического прогрессирования заболевания и в которых определены дальнейшие варианты терапии (см. Раздел «Особые меры безопасности»).
Пациенты после трансплантации печени с циррозом или компенсированным циррозом	Виропак Плюс + рибавирин в течение 12 недель (см. Раздел «Фармакологические»). Виропак Плюс (без рибавирина) в течение 12 недель (пациентам без цирроза) или 24 недель (пациентам с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или в которых непереносимость рибавирина.
Пациенты с декомпенсированным циррозом, независимо от наличия или отсутствия трансплантации	Виропак Плюс + рибавирин в течение 12 недель (см. Раздел «Фармакологические»). Виропак Плюс (без рибавирина) в течение 24 недель (пациентам с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или в которых непереносимость рибавирина.
Пациенты с генотипом 3 ХГС
Пациенты с компенсированным циррозом и / или неэффективностью предыдущего лечения	Виропак Плюс + рибавирин в течение 24 недель (см. Разделы «Особые меры безопасности» и «Фармакологические»).

* В том числе пациенты, коинфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

При использовании в комбинации с рибавирином смотрите также инструкцию по применению рибавирина.

У пациентов с декомпенсированным циррозом, что требует добавления рибавирина к курсу лечения, суточная доза рибавирина зависит от массы тела (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг) две отдельные дозы следует принимать внутрь во время еды.

Пациентам с декомпенсированным циррозом рибавирин следует принимать в начальной дозе 600 мг, приведенной в разделенной дозе. При достаточном переносимости препарата в начальной дозе допускается титрования дозы до максимума 1000-1200 мг в сутки (1000 мг, если масса тела пациента <75 кг, и 1200 мг, если масса тела пациента ≥75 кг). При недостаточной переносимости препарата в начальной дозе ее необходимо уменьшить по клиническим показаниям, исходя из уровня гемоглобина.

Коррекция дозы рибавирина пациентам, принимающим 1000-1200 мг в сутки.

В случае применения препарата Виропак Плюс в комбинации с рибавирином и при наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его в случае необходимости, пока нежелательную реакцию не указана, или пока не уменьшится ее степень тяжести. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмены лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при одновременном применении с препаратом Виропак Плюс

Лабораторные показатели	Снизить дозу рибавирина до 600 мг / сут, если:	Прекратить лечение рибавирином, если:
Гемоглобин у пациентов при отсутствии кардиологической патологии	<10 г / дл	<8,5 г / дл
Гемоглобин у пациентов при наличии в анамнезе стабильного сердечного заболевания	≥2 г / дл снижение уровня гемоглобина в течение любого 4-недельного периода лечения	<12 г / дл, несмотря на прием в сниженной дозе в течение 4 недель

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развитие клинических проявлений следует попробовать возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг сутки с последующим повышением дозы до 800 мг в сутки. Не рекомендуется повышение дозы рибавирина до первоначально назначенной (от 1000 мг до 1200 мг в сутки).

Пациентам следует сообщить, что в случае рвоты в течение 5 часов с момента приема следует принять следующую таблетку. Если рвота возникло из более чем 5 часов после приема, дополнительный прием не требуется (см. Раздел «Фармакологические»).

Если прием пропущен и еще не прошло 18 часов с момента пропущенного приема, пациенту следует принять таблетку как можно скорее и выполнить следующий прием в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часов, пациенту необходимо дождаться времени следующего планового приема. Пациентам запрещено принимать препарат в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не проводится (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы Виропак Плюс для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность ледипасвира/софосбувира для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] <30 мл / мин /1,73 м2 ) или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) с необходимостью проведения гемодиализа не изучена (см. Раздел «Фармакокинетика »).

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы Виропак Плюс для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркотта [CPT]) не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвира/ софосбувира установленные для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. Раздел «Фармакодинамика»).

Путь введения

Для перорального приема.

Пациентам необходимо глотать таблетку целиком. Таблетку принимают во время еды или нзалежно от приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют горький вкус, поэтому не рекомендуется их разжевывать или раскусывать (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность препарата Виропак Плюс для детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Передозировка

Самые высокие документированные дозы ледипасвира и софосбувира составляли 120 мг дважды в сутки в течение 10 дней, и разовый прием в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, не наблюдалось непредвиденных эффектов при вышеупомянутых уровнях доз и частота и тяжесть нежелательных явлений были близки к таким в группе плацебо. Влияние в более высоких дозах неизвестен.

Специфического антидота в случае передозировки Виропак Плюс не существует. В случае передозировки необходимо вести мониторинг состояния пациента по токсичности. Лечение передозировки препаратом Виропак Плюс включает общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим статусом пациента. Эффективное удаление ледипасвира с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять основной метаболит софосбувир в крови, GS-331007, с коэффициентом удаления 53%.

Побочные реакции

Общая информация относительно профиля безопасности

Анализ безопасности ледипасвира/софосбувира базируется на совокупных данных трех клинических исследований 3 фазы (ION-3, ION-1 и ION-2) с участием 215, 539 и 326 пациентов, которые принимали ледипасвир/софосбувир течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и 216, 328 и 328 пациентов, которые принимали ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно. В этих исследованиях не было контрольной группы без приема ледипасвира/софосбувира. Дополнительные данные включают двойное слепое сравнение безопасности ледипасвира/софосбувира (12 недель) и плацебо в 155 пациентов с циррозом.

Доля пациентов, досрочно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составляла 0%, <1% и 1% среди пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир течение 8, 12 и 24 недель соответственно; и <1%, 0% и 2% среди пациентов, принимавших ледипасвир / софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно.

В клинических исследованиях утомляемость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Когда проводили изучение действия ледипасвира/софосбувира с рибавирином, частыми побочными медикаментозными реакциями на ледипасвир / софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии соответствовали установленному профиля безопасности рибавирина без роста частоты или степени тяжести предполагаемых побочных медикаментозных реакций.

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении Виропак Плюс приведены по классу систем органов и частотой (см. таблицу 4). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 4. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата Виропак Плюс

Частота	Побочная реакция на препарат
Со стороны нервной системы:
Очень часто	головная боль
Кожаные и подкожные заболевания тканей
Часто	сыпь
Расстройства общего характера:
Очень часто	утомляемость

Пациенты с декомпенсированным циррозом и / или пациенты, которые ожидали трансплантации печени или находились после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира с рибавирином в случае приема в течение 12 или 24 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и / или пациентами после трансплантации печени изучали в открытом исследовании (SOLAR-1). У пациентов с декомпенсированным циррозом и / или пациентов после трансплантации печени, которые принимали ледипасвир / софосбувир с рибавирином, не обнаружено новых побочных медикаментозных реакций. Хотя побочные эффекты, в том числе серьезные нежелательные явления, в этом исследовании выявлялись чаще, чем в исследованиях, в которых участвовали пациенты с декомпенсацией и / или пациенты в период после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказуемы как клинические последствия запущенного заболевания печени и / или трансплантации или отвечали установленном профиля безопасности рибавирина.

Снижение уровня гемоглобина до <10 г / дл и <8,5 г / дл в течение лечения наблюдалось в 39% и 13% пациентов, принимавших ледипасвир / софосбувир с рибавирином, соответственно. Рибавирин отменено 19% пациентов.

10% реципиентам печеночного трансплантата заменено иммуносупрессивные средства.

Пациенты детского возраста

Безопасность применения препарата Виропак Плюс детям и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении препарата Виропак Плюс вместе с амиодароном и / или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особые меры безопасности»).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения преимущества / риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые нежелательные реакции с помощью государственной системы информирования.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) и полипропиленовой (ПП) крышкой для защиты от детей, закрыт алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушителем с силикагеля и полиэстерной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Маркирл Фармасьютикал Индастриз / Marcyrl Pharmaceutical Industries.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Вестерн Икстеншин – Parts number 5/6/7/8/9/10/11/12-Block 2005- Эль-Убур, Египет

Western Extension-Parts number 5/6/7/8/9/10/11/12-Block 2005-El Obour City, Egypt